クローン病の原因は現在のところ完全には解明されていませんが、免疫機能の異常が中心的な役割を果たしていると考えられています。本来であれば体を守るはずの免疫が、腸管内の細菌や腸粘膜に過剰に反応してしまい、慢性的な炎症を引き起こすとされています。
免疫機能の異常に加えて、遺伝的素因や腸内細菌叢の乱れ、食生活の変化、喫煙、環境要因などが複雑に関与して発症すると考えられています。
さまざまな要因が重なり合って発症に至ると考えられているため、原因をひとつに絞ることは難しい病気となります。